Бакалаврская работа посвящена исследованию оценки частоты мутаций в гене глюкоцереброзидазы (GBA) в группе пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и в популяции Северо-западного региона России. Актуальность обусловлена тем, что на сегодняшний день болезнью Паркинсона (БП) страдает около 1% населения в возрасте после 60 лет. Опираясь на расчеты прогрессии заболевания, озвучены неутешительные выводы о вероятности удвоения пациентов с БП к 2030 году. Это мультиэтиологическое заболевание, возникающее при слиянии генетических и неблагоприятных средовых факторов, многие из которых уже установлены. Более чем 10% случаев обусловлены генетическими изменениями. Патогенез заболевания связан с накопленией нейротоксических форм белка альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах черной субстанции мозга, что приводит к их гибели. Однако механизм, приводящий к агрегации альфа-синуклеина остается неизвестным. Ген GBA кодирует лизосомальный фермент - глюкоцереброзидазу, которая расщепляет глюкоцеребразид на глюкозу и церамид. Мутации в гене GBA повышают риск развития заболевания в 6-7 раз во всех популяциях. Сегодня механизм высокого риска развития болезни Паркинсона у носителей GBA-мутаций неизвестен, но уже можно предположить, что мутации, связанные с уменьшением активности фермента могут способствовать накоплению нейротоксичных форм белка альфа-синуклеина, чья агрегация сейчас принята за центральный компонент патогенеза заболевания. В настоящее время в гене GBA описано более 300 мутаций, включающих точковые, делеции, инсерции, мутации сайтов сплайсинга, внутригенные перестройки. В различных популяциях описаны мажорные мутации гена. Так, среди пациентов с болезнью Гоше чаще выявляются мутации A1226G (N370S) и T1448C (L444P). В ходе работы проведен скрининг мажорных мутаций N370S, L444P и полиморфного вариант Е326К гена GBA методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом. Показано, что наличие мутаций гена GBA L444P или N370S повышает риск развития БП в 6,93 раза, а мутации L444P и N370S форм с ранним началом (до 50 лет) – в 19,5 раз. Наличие полиморфного варианта E326K повышает риск развития БП в 1,79 раза. Уровень олигомерного альфа-синуклеина оценивали методом иммуноферментного анализа (ИФА) в группе пациентов с БП, являющихся носителями мутаций GBA, в группе пациентов со спорадической формой БП и в контроле. Выявлено повышение уровня олигомеров альфа-синуклеина в группе пациентов с БП с мутациями в гене GBA, по сравнению с группой сБП (р=0.007) и с контрольной группой (р=0.005). Полученные данные позволяют высказать предположение о том, что высокий риск развития БП у носителей мутаций в гене GBA может быть обусловлен усилением агрегации белка альфа-синуклеина.

• 51. Kalinderi et al., 2009 The regulation and deregulation of Wnt signaling by PARK genes in health and disease. 191-192