PALB2 (партнер и локализатор BRCA2) - это ген высокой пенетрантности для наследственного рака молочной железы (РМЖ). Целью нашего исследования было изучение спектра мутаций PALB2 у российских онкологических больных. Секвенирование PALB2 выявило патогенные варианты в 3/190 (1,6%) случаях РМЖ «высокого риска» (молодых и/или семейных и/или билатеральных), но ни одного у 96 больных раком яичников (РЯ) или 172 больных раком поджелудочной железы. Впоследствии семь повторяющихся патогенных аллелей PALB2 были отобраны из этого и предыдущих славянских исследований и протестированы в расширенной серии пациентов. Патогенные варианты PALB2 были обнаружены в 5/585 (0,9%) РМЖ «высокого риска», 10/1508 (0,7%) последовательных РМЖ и 5/1802 (0,3%) случаях рака яичника (РЯ). Гаплотипирование пациентов с аллелями: c.509-510delGA (n = 10) и c.172-175delTTGT (n = 4), а также носителей финской мутации c.1592delT (n = 4) показало происхождение от единого «основателя» для каждой мутации, в то время как аллель PALB2 p.R414X (n = 4) имел, по крайней мере, двух независимых «основателей». Соматическая потеря гетерозиготности (LOH) была выявлена в 5/10 хемонаивных РМЖ и в 0/2 образцах РМЖ, полученных после неоадъювантной терапии. Наследственные мутации PALB2 вносят свой вклад в небольшую долю случаев рака в России. Большинство, хотя и не все РМЖ, ассоциированные с PALB2, имеют соматическую инактивацию оставшегося аллеля PALB2 и, следовательно, потенциальную чувствительность к соединениям платины и ингибиторам PARP.

PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) is a highly penetrant gene for hereditary breast cancer (BC). The aim of our study was to study the spectrum of PALB2 mutations in Russian cancer patients. PALB2 sequencing revealed pathogenic variants in 3/190 (1.6%) young and/or familial and/or bilateral breast cancer cases, but none in 96 ovarian cancer patients or 172 pancreatic cancer patients. Subsequently, seven recurrent pathogenic PALB2 alleles were selected from this and previous Slavic studies and tested in an extended patient series. Pathogenic variants of PALB2 were found in 5/585 (0.9%) “high-risk” breast cancers, 10/1508 (0.7%) consecutive breast cancers, and 5/1802 (0.3%) breast cancers. Haplotyping showed that subjects with the Slavic alleles c. 509-510delGA (n = 10) and c.172-175delTTGT (n = 4), as well as carriers of the Finnish mutation c.1592delT (n = 4), descended from one founder each, while the PALB2 allele p.R414X (n = 4) had at least two independent founders. Somatic loss of heterozygosity (LOH) was detected in 5/10 chemonaive breast cancer and in 0/2 breast cancer samples obtained after neoadjuvant therapy. PALB2 germ line mutations contribute to a small proportion of cancer cases in Russia. Most, though not all, PALB2-controlled breast cancers have somatic inactivation of the remaining PALB2 allele and therefore potential sensitivity to platinum compounds and PARP inhibitors.

• Диссертация допущена к защите
  • ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА
  • МАГИСТРА
    • Направление: 16.04.01_10 - Медицинская биотехнология
      • (подпись)
      • Санкт-Петербург
      • 2021г.
• УТВЕРЖДАЮ
• ЗАДАНИЕ
  • 1. Введение
  • 2. Цель и задачи
    • В рамках исследования поставлены следующие задачи:
  • 3. Обзор литературы
  • 3.1. Молекулярные механизмы возникновения опухолей и их современные представления.
  • 3.2. Наследственные раковые ( опухолевые) синдромы
  • 3.3. Наcледственный рак мoлoчнoй железы (РМЖ) и яичникoв (РЯ)
  • 3.4. Наследственный рак поджелудочной железы (РПЖ)
  • 4. Материалы и методы
    • Аллельспецифическая полимеразная цепная реакция в режиме реального времени
  • 5. Результаты
  • 6. Обсуждение
  • 7. Выводы
  • 8. Приложение
  • 9. Список литературы