Бигуаниды – это соединения, содержащие две гуанидиновые группы, соединённые в единую сопряжённую систему. Данная работа посвящена изучению действия ряда соединений этой группы – противомалярийных препаратов прогуанила и циклогуанила, гипогликемических препаратов метформина и фенформина и противовирусного препарата мороксидина – на ионотропные глутаматные рецепторы NMDA типа. Эксперименты проводились на нативных рецепторах пирамидных нейронов гиппокампа крыс линии Вистар. Для изоляции нейронов из срезов использовался метод вибродиссоциации, а для регистрации токов метод фиксации потенциала в конфигурации целая клетка. Было впервые показано, что циклогуанил, прогуанил и фенформин ингибируют NMDA рецепторы в микромолярных концентрациях, ИК50 составили 3,4 ± 0,6, 9,0 ± 2,2 и 13 ± 1 мкМ, соответственно. Метформин и мороксидин, напротив, оказались практически не активны. Ингибирование всеми активными соединениями было неконкурентным. Эффективность ингибирования циклогуанилом монотонно росла при гиперполяризации мембраны, свидетельствуя о блокаде поры канала как основном механизме ингибирования. Действие прогуанила и фенформина, напротив, в основном было потенциал-независимым, свидетельствуя в пользу аллостерического ингибирования. Полученные данные могут способствовать репозиционированию данных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, связанных с чрезмерной активацией ионотропных глутаматных рецепторов, а также лучше объяснить их побочные эффекты.

Biguanide compounds consist of two guanidine groups connected in a single conjugated system. The given work is devoted to investigating the action of several compounds from this group – antimalarial medicines cycloguanil and proguanil, anti-hyperglycemic agents metformin and phenformin and antiviral medicine moroxydine – on NMDA type ionotropic glutamate receptors. Experiments were performed on Wistar rat isolated hippocampal pyramidal neurons from CA1 area. Cells were isolated from slices by vibrodissociation. Whole cell patch clamp method was used to record the transmembrane currents. Metformin and moroxydine were found to be practically inactive against NMDA receptors. Cycloguanil, proguanil and phenformin inhibited them with IC50 values of 3,4 ± 0,6, 9,0 ± 2,2 и 13 ± 1 µM, respectively. The action of all active compounds was not competitive. The inhibition by cycloguanil monotonically increased with hyperpolarization of the membrane evidencing channel pore block as the major molecular mechanism of action. In contrast, the inhibition by proguanil and phenformin was mostly voltage-independent suggesting allosteric inhibition. These data may help to support the repurposing of investigated compounds for the treatment of neurodegenerative diseases linked to glutamate excitotoxicity, as well as better understanding their side effects.