Данная работа посвящена разработке препарата комплексного состава и оптимизация технологии синтеза полимерных носителей, с заданными характеристиками для удержания и направленного действия 188Re, в целях направленной доставки радионуклида к месту интереса, а также исследование терапевтического эффекта препарата на модели воспалительного заболевания суставов у крыс линии Wistar. Задачи, решаемые в ходе реализации проекта: 1) Разработка технологий синтеза полимерных частиц с последовательным включением в их структуру радиоактивного изотопа 188Re; 2) Характеризация полученных носителей с помощью физико-химических методов; 3) Изучение токсического воздействия разработанных носителей с 188Re на ткани организма лабораторных животных в in vivo исследованиях; 4) Создание модели воспалительного заболевания крупных суставов с использованием лабораторных животных и её адаптация для целей исследования; 5) Исследование терапевтического эффекта разрабатываемого препарата 188Re на полученной модели. Работа проведена на базе РНЦРХТ им. А. М. Гранова и СПБПУ им. Петра Великого, где была проведена основная часть экспериментов: разработка протоколов синтеза микроносителей и адсорбции радиоактивных изотопов. Были проведены радиохимические исследования по удержанию и терапевтическому эффекту радионуклидов в in vivo экспериментах. В результате был разработан препарат 188Re-ПЛА-МЧ, в виде полимерных носителей, меченных 188Re, произведена характеризация носителей, оценка токсического воздействия и безопасности использования препарата, проанализирован терапевтический эффект на созданной модели воспалительных заболеваний крупных суставов.

This work is devoted to the development of a drug of complex composition and optimization of the technology of synthesis of polymer carriers, with specified characteristics for retention and directional action of 188Re, for the purpose of targeted delivery of radionuclide to the place of interest, as well as the study of the therapeutic effect of the drug on a model of inflammatory joint disease in Wistar rats. Tasks to be solved during the project: 1) Development of technologies for the synthesis of polymer particles with the sequential inclusion of the radioactive isotope 188Re in their structure; 2) Characterization of the obtained carriers using physico-chemical methods; 3) Study of the toxic effects of the developed carriers with 188Re on the tissues of the body of laboratory animals in in vivo studies; 4) Creation of a model of inflammatory joint disease using laboratory animals and adaptation for research purposes; 5) Study of the therapeutic effect of the developed drug 188Re on the model. The work was carried out on the basis of the N.N. A.M. Granov and St. Peter the Great, where most of the work was performed: the development of protocol for the synthesis of carriers, the adsorption of radioactive isotopes, animal experiments. As a result, the drug 188Re-PLA-MPs was developed in the form of polymer carriers labeled with 188Re, the carriers were characterized, the toxic effects and safety of using the drug were assessed, the therapeutic effect on the created model of inflammatory diseases of large joints was analyzed.

• РЕФЕРАТ
• СОДЕРЖАНИЕ
• СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
• ВВЕДЕНИЕ
• ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • 1.1. Характеристика артритов и проблематика их лечения
    • 1.1.1 Воспаление на клеточном уровне
  • 1.2. Подходы к лечению воспалительных заболеваний суставов
  • 1.3. Радиосиновэктомия
  • 1.4 Выбор радионуклида
  • 1.5 . Носители радионуклидов
  • 1.6 . Подходы к созданию модели воспалительных заболеваний суставов с использованием лабораторных животных
• ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
  • 2.1 Материалы
  • 2.2 Синтез и мечение полимерных микрочастиц
    • 2.2.1 Флуоресцентная маркировка сывороточного альбумина человека (САЧ)
    • 2.2.2 Приготовление полилактидных микрочастиц (ПЛА-МЧ)
    • 2.2.3– Функционализация полимерных микрочастиц флуоресцентными красителями
  • 2.3. Характеризация микрочастиц
  • 2.4. Анализ гемолиза, токсичности и клеточного захвата
    • 2.4.1. Анализ гемолиза
    • 2.4.2 Анализ жизнеспособности клеток
    • 2.4.3 Анализ клеточного захвата
  • 2.5. Животные
  • 2.6. Анализ токсичности и безопасности разрабатываемого препарата in vivo
    • 2.6.1. Поведение животных (масса тела, температура)
    • 2.6.2. Анализ крови
    • 2.6.2.1 Определение уровня гемоглобина
    • 2.6.2.2 Расчет количества эритроцитов
    • 2.6.2.3 Расчет количества лейкоцитов
  • 2.7 Гистологический анализ основных органов
  • 2.8 Оптимизация условий процесса радиомечения микрочастиц изотопом 188Re
  • 2.9 ОФЭКТ-КТ-анализ
  • 2.10 Прямой радиометрический анализ
  • 2.11 Формирование синовита на модели артрита у крыс
  • 2.12 Терапевтическая эффективность
  • 2.13 Гистологический анализ коленного сустава
• ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
  • 3.1. Получение, характеризация полученных носителей и их in vitro анализ
  • 3.2. Токсичность и безопасность in vivo
  • 3.3. Исследования биораспределения in vivo
  • 3.4. Моделирование синовиальной модели крысы и терапевтические исследования
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• БЛАГОДАРНОСТИ
• СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ