Работа посвящена разработке модифицированной неравновесной термодинамической модели регуляции генов, отвечающей реальным особенностям регуляторного процесса у эукариот. Предложена модель инициации транскрипции, включающая в себя ансамбль сайтов связывания транскрипционных факторов (ТФ) с ДНК с градиентом аффинности вместо ансамбля одинаковых сайтов для базовой модели. В рамках новой модели были определены три «регуляторных фенотипа», характеризующих эффективность регуляции генов, и проведён их численный анализ при использовании равновесного и неравновесного подходов. Регуляторные фенотипы включали в себя время связывания ТФ с ДНК, специфичность передачи регуляторного сигнала гену-мишени и чувствительность к регуляторному сигналу. Приведены сценарии, когда неравновесная модель регуляции демонстрирует преимущества по сравнению с равновесной с точки зрения регуляторных фенотипов. Описано, как учёт градиента аффинности сайтов связывания ТФ с ДНК влияет на регуляторные фенотипы. Показано, что модифицированная модель позволяет достигать большей чувствительности к регуляторному сигналу при меньшем времени пребывания ТФ на ДНК, чем в базовой модели. При заданном уровне экспрессии гена модифицированная модель демонстрирует увеличение максимальной специфичности с увеличением числа сайтов связывания ТФ с ДНК, причём этот эффект возможен только в неравновесном подходе. Предложенная в работе модификация модели показывает перспективность неравновесного подхода к моделированию регуляторных процессов для эукариотических клеток, характеризующихся большим разнообразием сайтов связывания ТФ с ДНК. Модель позволяет отразить особенности регуляторного процесса, не увеличивая при этом в разы число параметров модели. Показано, как рассмотренный подход может быть обобщён на случай модели транскрипционной репрессии ближнего действия. Полученные результаты дают новую информацию об особенностях регуляции генов, связанных с возможной неравновесностью этого процесса.

The work is devoted to the development of a modified non-equilibrium thermodynamic model of gene regulation that takes into account the real features of the regulatory process in eukaryotes. The proposed transcription initiation model includes an ensemble of transcription factor (TF) binding sites to DNA with an affinity gradient instead of an ensemble of identical sites considered in the basic model. Within the framework of the new model, three “regulatory phenotypes” characterizing the efficiency of gene regulation were identified, and their numerical analysis was carried out using equilibrium and non-equilibrium approaches. Regulatory phenotypes included residence time of a TF on DNA, specificity of transmission of the regulatory signal to the target gene, and sensitivity to the regulatory signal. Scenarios are described when a non-equilibrium model of regulation demonstrates advantages over an equilibrium model in terms of regulatory phenotypes. It is shown how taking into account the affinity gradient of TF-DNA binding sites affects regulatory phenotypes. It was shown that the modified model makes it possible to achieve greater sensitivity to the regulatory signal with a shorter residence time of TF on DNA than in the basic model. At a given level of gene expression, the modified model demonstrates an increase in maximum specificity with an increase in the number of TF-DNA binding sites, and this effect is possible only in a non-equilibrium approach. The modification of the model proposed in this work shows promise of a non-equilibrium approach to modeling regulatory processes for eukaryotic cells characterized by a wide variety of TF-DNA binding sites. The model allows you to reflect the features of the regulatory process without increasing the number of model parameters by several times. It is shown how the considered approach can be generalized to the case of the short-range transcriptional repression model. The results obtained provide new information about the features of gene regulation associated with the possible non-equilibrium nature of this process.

• Неравновесные модели регуляции генов
  • Введение
  • 1. Методы и программы
  • 2. Проведенные численные эксперименты
  • 3. Возможности применения
  • Заключение
  • Список сокращений и терминов
  • Список использованных источников