Данная работа посвящена исследованию нарушений кальциевой регуляции при спиноцеребеллярной атаксии 17-го типа (SCA17) в пациентспецифичных моделях, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) от здоровых людей и доноров со SCA17. Все данные, приведенные в работе, получены на базе лаборатории ионных каналов клеточных мембран в отделе молекулярной физиологии клетки Института цитологии РАН. В результате научно-исследовательской работы была найдена субъединица, которую мы предлагаем рассматривать в качестве потенциальной молекулярной мишени, определяющей нарушение депоуправляемого входа кальция в ГАМКергических MSNs пациентов со SCA17. В ходе работы были решены следующие задачи: 1. реализована дифференцировка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в ГАМКергические срединные шипиковые нейроны стриатума; 2. были проведены электрофизиологические исследования методом локальной фиксации потенциала patch-clamp в конфигурации whole-cell и охарактеризованы потенциал-зависимые и депо-управляемые токи; 3. найдена молекулярная детерминанта, опосредовавшая аномальное увеличение притоков кальция через депо-зависимые каналы в ГАМКергических шипиковых нейронах стриатума, специфичных пациентам со SCA17.

This work aims to investigate impaired calcium signaling in striatal GABAergic medium spiny neurons (MSNs) specific to spinocerebellar ataxia type 17 (SCA17). The goal of this study is to study and identify calcium dysregulation in patient-specific models derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) from healthy controls and SCA17 donors. All data presented in this work were obtained at the Laboratory of Ion Channels of Cell Membranes in the Department of Molecular Cell Physiology of the Institute of Cytology, Russian Academy of Sciences. As a result of the research work, a subunit was found, which we propose to consider as a potential molecular target that determines the disruption of storeoperated calcium entry in GABAergic MSNs of SCA17 patients. During this study, the following objectives were achieved: 1. differentiation of induced pluripotent stem cells into GABAergic medium spiny striatal neurons was achieved, and the representativeness of this model was confirmed by immunohistochemistry for specific neuronal markers; 2. electrophysiological studies were performed using the whole-cell patch-clamp technique in the local patch-clamp configuration, and voltage-gated calcium currents (VGCCs) and store-operated calcium currents (SOCs) were characterized for GABAergic MSNs from SCA17 patients and healthy donors; 3. a molecular factor has been identified that mediates an abnormal increase in calcium influx through store-operated channels in GABAergic medium spiny striatal neurons, which is specific to patients with SCA17.