Details

Данная работа посвящена исследованию физико-химических механизмов, лежащих в основе взаимодействия белков с их потенциальными лигандами. Целью работы являлась разработка методов оценки возможности использования белков в качестве терапевтических мишеней на основе анализа их структурных и физико-химических характеристик. Проведен анализ взаимодействий в наборе комплексов белок-лиганд методами молекулярного моделирования: расчет электростатических потенциалов, анализ водородных связей, распределения низкоэнтропийных молекул воды, расчет количества Ван-дер-Ваальсовых контактов. Показана роль комплементарности электростатических полей активных центров белков и лигандов. Выявлено, что активные центры белков имеют избыток доноров/акцепторов водородных связей относительно лигандов. Впервые показана повышенная доля низкоэнтропийных молекул воды в активных центрах. Показано, что количество Ван-дер-Ваальсовых контактов лиганда при образовании комплекса уменьшается, что соответствует неблагоприятному изменению энергии Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий. Идентифицированы свойства белков, благоприятствующие связыванию лигандов. Результаты позволяют сформулировать правила отбора белков-мишеней для повышения эффективности разработки лекарств и усовершенствования методов виртуального скрининга лигандов белков.

The given work is devoted to the investigation of the physicochemical mechanisms underlying the interaction of proteins with their potential ligands. The aim of the study was to develop methods for assessing the feasibility of using proteins as therapeutic targets based on an analysis of their structural and physicochemical characteristics. An analysis of interactions was performed on a set of protein-ligand complexes using molecular modeling methods: calculation of electrostatic potentials, analysis of hydrogen bonds, distribution of low-entropy water molecules, and calculation of the number of Van der Waals contacts. The role of electrostatic field complementarity of protein active sites and ligands was demonstrated. It was revealed that protein active sites possess an excess of hydrogen bond donors/acceptors relative to ligands. An increased proportion of low-entropy water molecules in active sites was shown for the first time. It was demonstrated that the number of Van der Waals contacts of the ligand decreases upon complex formation, which corresponds to an unfavorable change in the energy of Van der Waals interactions. Properties of proteins conducive to ligand binding were identified. The results allow for the formulation of selection rules for protein targets to enhance the efficiency of drug development and to improve methods for virtual screening of protein ligands.