Details

Цель работы — анализ параметрической чувствительности в модели энергетического баланса раковой клетки с учётом с активности транспозонов, а также нахождении новых значений параметров в модели, при которых скорость встройки транспозонов в геном при нормальных условиях соответствует известным оценкам. Раковые клетки характеризуются повышенной частотой встроек транспозонов в геном. Усиление активности транспозонов может влиять на энергетический баланс в клетке, значительно снижая уровень свободной энергии и, тем самым, запуская программы клеточной гибели. Это делает транспозоны интересной мишенью для разработки стратегий антираковой терапии. В работе проведен анализ параметрической чувствительности математической модели биоэнергетики раковых клеток, описываемой системой из 12 обыкновенных дифференциальных уравнений. С использованием глобальных методов Соболя, FAST, Морриса, WALS и MPSA исследовано влияние 16 параметров на энергетический баланс в клетке в рамках модели. Показано доминирующее влияние скоростей притока и деградации АТФ по сравнению с остальными процессами. Среди параметров, связанных с активностью транспозонов, наиболее важными оказались максимальная скорость трансляции белков LINE-1 и максимальная скорость транскрипции LINE-1. Показана согласованность результатов разных методов анализа параметрической чувствительности. С помощью метода MPSA были исследованы параметрические режимы, при которых количество свободных АТФ в модели падает ниже критического уровня (30% от референсного значения). В результате численных расчётов такие режимы не обнаружены. С помощью метода разностной эволюции выполнена оптимизация значений параметров для подавления скорости встройки транспозонов в геном в модели при условиях, соответствующих здоровой клетке. В результате найдены новые значения параметров, при которых размер генома стабилизируется в решении при нормальных условиях. Решение при новых значениях параметров характеризуется снижением концентраций транспозон-ассоциированных молекул на порядки величин. Анализ модели с новыми значениями параметров подтвердил высокую устойчивость уровня энергии к вариациям параметров. На основе полученных результатов могут быть сформулированы новые количественные оценки эффективности подхода, связанного с запуском клеточной смерти в раковых клетках за счёт управления активностью транспозонов.

The aim of the work is the analysis of parametric sensitivity in a model of the energy balance of a cancer cell considering the activity of transposons, as well as finding new values of parameters in the model at which the rate of insertion of transposons into the genome under normal conditions corresponds to known estimates. Cancer cells are characterized by an increased frequency of insertions of transposons into the genome. Enhancement of transposon activity can influence the energy balance in the cell, significantly reducing the level of free energy and, thereby, triggering programs of cell death. This makes transposons an interesting target for the development of strategies for anti-cancer therapy. In the work, an analysis of parametric sensitivity of a mathematical model of the bioenergetics of cancer cells, described by a system of 12 ordinary differential equations, was conducted. Using global methods of Sobol, FAST, Morris, WALS, and MPSA, the influence of 16 parameters on the energy balance in the cell within the model was investigated. The dominant influence of the rates of influx and degradation of ATP compared to the remaining processes was shown. Among the parameters related to transposon activity, the maximum rate of translation of LINE-1 proteins and maximum transcription rate of LINE-1 turned out to be the most important. The consistency of the results of different methods of parametric sensitivity analysis was shown. Using the MPSA method, parametric regimes were investigated, at which the amount of free ATP in the model falls below the critical level (30% of the reference value). As a result of numerical calculations, such regimes were not found. Using the method of differential evolution, optimization of the values of parameters for the suppression of the rate of insertion of transposons into the genome in the model under conditions corresponding to a healthy cell was performed. As a result, new values of parameters were found, at which the size of the genome stabilizes in the solution under normal conditions. The solution at the new values of parameters is characterized by a reduction in the concentrations of transposon-associated molecules by orders of magnitude. Analysis of the model with the new values of parameters confirmed high stability of the energy level to variations of parameters. Based on the obtained results, new quantitative estimates of the effectiveness of the approach, related to triggering cell death in cancer cells by means of controlling the activity of transposons, can be formulated.