Целью данной работы является изучение механизма шаперон-индуцирующего действия малых молекул из класса пирролилазинов. В исследовании использовались клетки A549 карциномы лёгкого человека и соединения – производные пирролилазинов группы SD. Из результатов проведённой работы следует, что присутствующие в культуральной клеточной среде малые молекулы группы SD из класса пирролилазинов способны связываться с казеин киназой 2α – каталитической субъединицей серин-треониновой протеинкиназы, которая способна фосфорилировать транскрипционный фактор теплового шока HSF1 по аминокислотным остаткам Ser-303 и Ser-307, направляя его таким образом на убиквитин-опосредованную протеасомальную деградацию. Однако, было продемонстрировано, что в связанном с пирролилазинами состоянии протеинкиназа теряет свою ферментативную активность. Это ведёт к увеличению доли HSF1, перешедшего в тримерную форму и способного тем самым индуцировать экспрессию генов БТШ, что в последствии приводит к накоплению белков теплового шока в клетке. Таким образом, результаты исследования позволяют считать производные пирролилазинов группы SD потенциальными нейропротекторами с известным механизмом действия, что выделяет их среди аналогов, действующих либо через ингибирование шаперонов, либо по неизвестному механизму.
The given work is devoted to study the mechanism of chaperone-inducing action of small molecules from the class of pyrrolylazines. There were used human lung carcinoma cells A549 and the SD group which consist of pyrrolylazines’ derivatives. We demonstrate that small molecules of the SD group from the class of pyrrolylazines presented in the culture cell medium can bind to casein kinase 2α, a catalytic subunit of serine-threonine protein kinase, which is able to phosphorylate the HSF1 at amino acid residues Ser-303 and Ser-307, thus directing it to ubiquitin-dependent proteasomal degradation. However, it has been shown that in the pyrrolylazine-bound state, protein kinase loses its enzymatic activity. It leads to an increasing of the proportion of HSF1, which has passed into a trimeric form and is thereby capable of inducing the expression of HSP’s genes, which subsequently leads to the accumulation of heat shock proteins in the cell. Thus, the results of the study allow us to consider pyrrolylazines’ derivatives of the SD group as potential neuroprotectors with a known mechanism of action, which distinguishes it from analogues acting either through inhibition of chaperones or by an unknown mechanism.
