Details

Title: Структурные характеристики белков, вовлечённых в нейродегенеративные процессы, определяющие особенности их межмолекулярных взаимодействий: научный доклад: 03.06.01 - Физика и астрономия ; 03.06.01_12 - Биофизика
Creators: Жемков Владимир Андреевич
Scientific adviser: Безпрозванный Илья Борисович
Other creators: Краснова Надежда Константиновна
Organization: Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого. Институт физики, нанотехнологий и телекоммуникаций
Imprint: Санкт-Петербург, 2018
Collection: Научные работы аспирантов/докторантов; Общая коллекция
Subjects: Белки; Межмолекулярное взаимодействие; Рентгеноструктурный анализ; атаксин-3; хантингтин; полиглутамин; полиГ; нейродегенерация
UDC: 577.112; 539.196.3; 539.26
Document type: Scientific report
Language: Russian
Speciality code (FGOS): 03.06.01
Speciality group (FGOS): 030000 - Физика и астрономия
Rights: Доступ по паролю из сети Интернет (чтение, печать, копирование)

Annotation

Настоящая работа посвящена определению структурных характеристик трех белков, вовлеченных в нейродегенеративные заболевания: атаксина-3, хантингтина и рецептора сигма-1. Установленная кристаллическая структура С-концевого фрагмента атаксина-3 показала, что полиглутаминовый тракт тракт атаксина-3 может существовать в двух конформациях: свободной петли и альфа-спирали, стабилизированной двумя сетями водородных связей. Путем синтеза библиотека пептоидных соединений было идентифицировано пептоитоидное соединение HNP1, специфически связывающееся с амино-концевой областью (N17) хантингтина. Было показано, что соединение подавляет агрегацию хантингтина in vitro и обладает нейропроекторными свойсвами в клеточной модели болезни Хантингтона. Рецептор сигма-1 человека был впервые реконструирован в модельные бислойные «гигантские» липосомы. Продемонстрировано, что встраивание рецептора в холестерин-содержащие бислои приводит к кластеризации рецептора и холестерина на мембране. Идентифицирован сайт узнавания холестерина в составе трансмембранного домена. Приведены экспериментальные доказательства того, что наличие стерол-связывающего мотива отвечает за правильное позиционирование S1R в митохондриально-ассоциированные области ЭР.

This work is focused on determination of the structural features of three proteins involved in neurodegenerative diseases: ataxin-3, huntingtin and sigma-1 receptor. Crystal structure of the C-terminal domain of ataxin-3 shows that polyglutamine tract can exist in two conformational states: random coil and alpha-helix. The polyQ helix is stabilized by two nets of hydrogen bonds. By synthesizing a library of peptoid compounds we identified a new peptoid HNP1 that selectively binds to huntingtin amino-terminal region (N17). It was shown that HNP1 suppresses aggregation of mutant huntingtin in vitro and is neuropreotective in cellular model of Huntington’s diseases. Sigma-1 receptor was reconstituted in model lipid “giant” liposomes. It was shown that S1R incorporation into bilayer leads to clustering on the receptor in cholesterol-containing liposomes. A putative cholesterol binding site was identified in the transmembrane region. Experiments shown that sterol-binding motif is required for proper targeting of the receptor to the mitochondria-associated membranes of the ER.