Details

На сегодняшний день нанотехнологии являются одним из наиболее перспективных подходов для разработки новых методов направленной доставки терапевтических препаратов, улучшению их биодоступности, и повышению терапевтического индекса. Наночастицы позволяют улучшить транспортировку частиц к опухоли, защитить терапевтический груз от деградации в кровотоке и регулировать его высвобождение. Однако, внедрение таких носителей в клиническую практику сдерживается их быстрым выведением из кровотока из-за активности системы комплемента и резидентных макрофагов. Период полувыведения частиц может быть увеличен с помощью нескольких подходов, таких как покрытие частиц различными полимерами, цитоблокада мононуклеарной фагоцитарной системы (MPS), а также подавлением активности резидентных макрофагов другими методами. В настоящей работе показано объединение двух последних подходов за счет репрессии макрофагольной активности перфторуглеродами in vitro и in vivo. Макрофаги являются одним из ключевых элементов иммунной системы, нейтрализующих большинство наноразмерных объектов в кровотоке. Данная активность опосредована распознаванием молекулярных паттернов белков-опсонинов, сорбирующихся на поверхности нанобъектов, в первые минуты после введения. Это одна из основных систем защиты высших млекопитающих от вирусов и бактерий. Однако данная система также препятствует доставке супрамолекулярных фармацевтических композиций, таких как липосомы. Создание путей её кратковременной инактивации позволит существенно улучшить перспективы клинического применения препаратов на основе наночастиц. Перфторуглероды — это органические соединения, в которых водород замещен фтором. На сегодняшний день они используются в разработке соединений для жидкого дыхания и в качестве заменителей крови. Смесь нескольких перфторуглеродов была зарегистрирована в качестве заменителя крови в России, Мексике и на Кубе под торговой маркой Перфторан®. В настоящей работе мы выдвинули гипотезу, что данный препарат может модулировать активность резидентных макрофагов за счет подавления их активности в отношении к наночастиц. Для её проверки мы использовали две линии клеток M0 макрофагов (дифференцированные THP-1 и RAW246) для оценки влияния Перфторана® на интернализацию частиц. Кроме того, мы оценили токсичность данного соединения в различных условиях применения. Далее мы показали существенное увеличение времени полувыведения наночастиц в мышах, которым предварительно вводился Перфторан®. Таким образом, в представленной работе показана низкая токсичность Перфторана® in vitro, возможность его использования для подавления макрофагальной активности в отношении наночастиц и, наконец, его влияние на время циркуляции наночастиц в кровотоке.

Employment of nanocarriers for drug delivery is one of the most attractive approaches to improve their bioavailability, targeting and therapeutic index. The nanocarriers help to mediate transportation to the tumour, to protect therapeutic cargo from degradation, and to regulate drug release. However, the efficacy of such carriers is hindered by their fast clearance from the bloodstream due to the activity of complement system and resident macrophages. The half-life of the particles might be enhanced by several approaches such as camouflaging of the particles with polymers, mononuclear phagocyte system (MPS) cytoblockade, and depletion of macrophage activity. Here we show the amalgamation of the two latter approaches via attenuation of the tissue-resident macrophages activity by perfluorocarbons. Macrophages are one of the key elements of the immune system, which neutralize most of the nanosized objects in the bloodstream. This activity is mediated via recognition of the opsonin molecular patterns. The inactivation of such objects happens within the first minutes after they get into the bloodstream. It is one of the most ancient defense systems against viruses, bacteria and other alien objects. However, this system may also hinder the delivery of the therapeutic compounds of supramolecular nature such as liposomes. Its short-time inactivation would then be beneficial for development of the nanoparticle-based drug delivery. Perfluorocarbons are organic compounds with hydrogen substituted by fluorine. These compounds have gained a certain degree of attention as potential agents for liquid breathe and as blood substitutes. The mixture of several perfluorocarbons has been registered as the blood substitute in Russia, Mexico, and Cuba under the trade name Perftoran®. Here we proposed that this drug due to its nanoemulsion nature would modulate the MPS activity via depleting the macrophage activity towards nanoparticles. We employed two M0 macrophage cell lines (differentiated THP-1 and RAW246) to evaluate the effects of Perftoran® on particle endocytosis. Additionally, we studied the toxicity of the compound in different settings. The obtained in vitro results encouraged us to investigate the possible effects of the compounds in vivo. Here we show the low toxicity of Perftoran®, depletion of macrophage activity against the nanoparticles, and finally its effect of the circulation time of nanoparticles in bloodstream.